【備考】
●妊娠中の高血圧には、使用実績が豊富なメチルドパ（アルドメット）もしくはヒドララジン（アプレゾリン）を用いるのが一般的です。
●重症例や効果が不十分な場合は、他の強力な降圧薬を用いることがあります。ただし、血圧の下がりすぎも赤ちゃんによくないので、慎重に用いなければなりません。ニフェジピン（アダラート）に代表されるカルシウム拮抗薬は基本的に禁忌なのですが、医師が治療上の有益性が大きいと判断した場合、必要最小限の範囲で使用されることがあります。催奇形性を疑わせる報告があるので、妊娠初期の使用は控えたほうがよいかもしれません。また、末期においては、分娩の遅延に注意が必要です。なお、ニフェジピン（アダラート）については、2011年に規制がゆるめられ、禁忌対象期間が“妊娠20週未満”に限定されました。
●早産を避けるため、ニフェジピン（アダラート）やニカルジピン（ペルジピン）などカルシウム拮抗薬を早産予防薬として使用することがあります。カルシウム拮抗薬には、子宮筋の収縮を抑制し分娩を遅らせるという害作用があるのですが、これを逆手にとった応用処方です。早産防止のためにニフェジピンを使用した１０２人の女性を調査したところ、安全性にとくに問題がなかったという報告があります。
●β遮断薬では胎児の発育遅延や呼吸抑制が報告されており、一般的には禁忌扱いとなります。ただ、頻脈をともなう重い高血圧など
症状によっては医師の判断で使用されることがあります。
●ACE阻害薬とＡⅡ拮抗薬の妊娠中の使用は禁忌となります。とくに中期以降が危険です。胎児の腎臓の働きを低下させたり、尿の出を悪くして羊水を減少させるおそれがあります。重大な障害を残した症例や死亡例も報告されています。この系統が妊娠中に使用されることはまずありません。
【myメモ】
- ※米国高血圧教育計画（NHBPEP）ワーキンググループによる報告
- 妊娠に伴う高血圧に関する米国高血圧教育計画（NHBPEP）ワーキンググループの報告では、慢性高血圧の女性に対し薬物療法の継続を認めている（ただし、ＡＣＥ阻害薬、ＡⅡ受容体拮抗薬は除く）。拡張期血圧が１００mmHG以上（標的臓器障害または腎基礎疾患がある場合はそれ以下）の慢性高血圧女性または拡張期血圧が１０５mmHG以上の急性高血圧女性では、下記の薬剤の使用が示唆されている［今日の治療薬（Am.
J. Obstet. Gynecol. 163, 1990）］。
| 示唆される薬剤 |
コ メ ン ト |
| 中枢性α作動薬 |
メチルドパはNHBPEPワーキンググループが推奨している選択薬である |
| β遮断薬 |
アテノロールとメトプロロールは妊娠後期では安全で効果があると考えられる |
| Ca拮抗薬 |
硫酸マグネシウムとの相乗作用により、急激な低血圧をきたす可能性がある |
ACE阻害薬
ＡⅡ拮抗薬 |
死亡など致死的異常の原因となり、妊娠期には使用してはならない |
| 利尿薬 |
妊娠前から投与されている場合、または塩分に対し感受性がある場合は慢性高血圧患者に推奨される。子癇前症には推奨できない |
| 血管拡張薬 |
ヒドララジンは安全性と有効性に長い実績のある非経口薬である |
- ※メチルドパ（アルドメット）
- 通常、妊娠高血圧の基本は安静と食塩制限であるが、メチルドパ（アルドメット）も第一選択とされる場合が多い。β、αβ、α遮断薬、なども併用してもよい。いずれも慎重に投与する。［今日の治療薬］
- ※ヒドララジン（アプレゾリン）
- ヒドララジンは胎盤血流増加作用を有するため経口でも静注でも比較的安全に用いられ、とくに分娩が迫っているときには本薬を用いる。［今日の治療薬］
- ※ヒドララジン
- ヒドララジンを妊娠後期（last trimester）に静脈内投与すると、胎児に負担を与え、不整脈を引き起こす。［妊娠中の投薬とそのリスク（オーストラリア医薬品評価委員会
Medicines in Pregnancy）］
- ※ヒドララジン
- ヒドララジンやメチルドパなどが、古くから妊娠中毒症に用いられ経験例が多く安全性のうえからよく使われ、妊娠中毒症の早期から用いられる。緊急時には徐々に注射投与も行われるが急激な血圧の降下には注意が必要である。ヒドララジンは末梢細動脈の拡張作用をもち、間接的な陽性変力作用もあるので反応性の頻脈や心拍出量の増加をみる。［薬局
Vol.50 1999］
- ※Ｃａ拮抗薬
- *Ｃａ拮抗薬の場合はnifedipineなどで催奇形性がみられるため妊娠初期は避けるのがよいとされてきたが最近は胎盤血流を低下させないということから少しずつ使用されようになってきている。しかし子宮収縮を低下させる可能性はあるので出産のさいは気をつける必要がある。
*子癇による痙攣の予防と治療には硫酸マグネシウムの２０％溶液１０～２０ｍＬを静注する。妊娠初期でないのでＣａ拮抗薬も有用である。［今日の治療薬］
- ※Ｃａ拮抗薬
- Ｃａ拮抗薬には動物で催奇形性があるので妊娠初期には使用しない。また、分娩まで使用すると子宮筋の収縮が障害されて分娩が遷延する可能性が指摘されるので注意が必要である（その作用は早産の予防に用いられている）。［薬局
Vol.50 1999］
- ※Calcium channel blockers（Ｃａ拮抗薬）
- Calcium channel blockers appear to be safe
for mother and fetus when used for the treatment
of hypertension, cardiac arrhythmias, angina
and pre-term labor in pregnant women. Teratogenicity
with these agents has been demonstrated in
animals, but no cases of possible human malformation
or deformity have been reported (Hennessy
and Horvath, 1992). However, it must be recognized
that human studies have been very limited.
It is recommended that a drug only be used
during pregnancy if the potential benefit
outweighs any potential risk to the fetus.
［Illinois Teratogen Information Service/Calcium
Channel Blockers and Pregnancy Vol. 5, No.1
September 1996］
カルシウム拮抗薬が妊娠中に高血圧や不整脈、狭心症、早産などの治療に使われたとしても、母親と胎児は安全と思われる。この系統は動物実験で奇形発生が認められるものの、催奇形を示す人での報告はない（Hennessy
と Horvath 、１９９２）。けれど人での臨床研究が非常に限られたものである点に留意しなければならない。治療上の有用性が、胎児に起こりえるあらゆるリスクを上回るときだけに使用する。
- ※Verapamil（ワソラン）
- Verapamil is used in pregnancy for inhibition
of pre-term labor and cardiac arrhythmias.
The risk to a fetus exposed to this agent
is minimal. Magee et al. (1994) studied 57
infants of women treated in the first trimester
with verapamil. The frequency of malformations
was not significantly increased in this population.
Many investigators have looked at the effects
of the drug in late pregnancy. No adverse
drug-related effects were seen in infants
of 137 women with second and third trimester
exposures to verapamil (Orlandi et al., 1986;
Marlettini et al., 1990). ［Illinois Teratogen
Information Service/Calcium Channel Blockers
and Pregnancy Vol. 5, No.1 September 1996］
Verapamilは、妊娠中に早産防止や不整脈に用いられる。この薬に曝露した胎児の危険性は少ない。妊娠初期にVerapamilにより治療を受けた妊婦の５７人の子供を調べたところ、奇形の割合はとくに増えなかった（Magee
et al.1994） 。妊娠中期から後期に曝露した137人においても、胎児毒性はみられなかった。(Orlandi
et al., 1986; Marlettini et al.,
1990).
- ※Nifedipine（ニフェジピン）
- *Nifedipine is also considered to be of minimal
risk to the fetus. It is generally used in
the second half of pregnancy for hypertension,
cardiovascular disease and pre-term labor.
A retrospective study of 102 women who received
nifedipine for inhibition of pre-term labor
found the drug to be a safe means of therapy
(Waisman et al., 1989). In addition, no increase
in the frequency of congenital anomalies
was observed in 57 infants exposed to nifedipine
in-utero in the first trimester (Magee et
al., 1994). Clinical trials involving from
20 to 99 infants of women treated with nifedipine
in the second and third trimesters also failed
to show any treatment-related adverse effects
(Read and Wellby, 1986; Ferguson et al.,
1990; Meyer et al., 1990; Bracero et al.,
1991; Fenakel et al., 1991; Murray et al.,
1992; Sibai et al., 1992; Glock and Morales,
1993; Roy and Pan, 1993; Smith and Woodland,
1993; Childress and Katz, 1994).
ニフェジピンも胎児に対する危険性は少ないと考えられる。一般的に、この薬は妊娠中期の高血圧や心疾患、もしくは早産の治療に使われる。早産防止のためにNifedipineを使用した102人の女性を調査した後ろ向き研究は、この治療手段が安全であることを示した(Waisman
et al., 1989)。さらに、妊娠初期にNifedipineに曝露した57人の子供において、先天奇形の割合が増えることはなかった
(Magee et al., 1994)。・・・
*Animal studies dealing with nifedipine use
have shown a dose-response relationship.
Increases in the frequency of fetal death,
growth retardation, and skeletal and cardiovascular
malformations were seen when rats were treated
with doses of nifedipine 9-62 times greater
than "the human dose" (Fukunishi
et al., 1980; Cabov and Palka, 1984; Yoshida
et al., 1988; Komai et al., 1991; Richichi
and Vasilenko, 1992). Digital abnormalities
were observed in the offspring of rabbits
exposed to 3.5-14 times the human dose (Danielsson
et al., 1989, 1992). It has been hypothesized
that these abnormalities may have been the
result of decreased uteroplacental blood
flow rather than from direct effects of the
drug (Yoshida et al., 1995). Cardiac failure
and decreased fetal and placental weights
were also observed in a dose-related fashion
in rats (Momma and Takao, 1989; Furuhashi
et al., 1991). ［Illinois Teratogen Information
Service/Calcium Channel Blockers and Pregnancy
Vol. 5, No.1 September 1996］
ニフェジピンによる動物実験においては、用量依存性があることが示されている。人用量の９～６２倍を与えたネズミにおいて、仔の死亡、成長遅延、骨格や心臓奇形の発生率が増えた。・・・
- ※amlodipine（アムロジピン）
- Very little information is available on amlodipine.
It has been studied in rats and rabbits by
Horimito et al (1991). An increase in the
incidence of congenital anomalies was not
found when administered throughout the critical
period of organ formation. ［Illinois Teratogen
Information Service/Calcium Channel Blockers
and Pregnancy Vol. 5, No.1 September 1996］
アムロジピンの情報はきわめて少ない。器官形成期におけるネズミの研究では催奇形性は示されなかった。
- ※Diltiazem（ジルチアゼム）
- 27 first trimester exposures during first
trimester showed an increase rate of cardiovascular
defects. Suggestive of an association. ［Perinatology.com/Drugs
in Pregnancy and Lactation］
妊娠初期に曝露した２７例において、心臓奇形の増加を示唆する報告がされている。
- ※ACE inhibitors
- 2nd and 3rd trimester use is associated with
hypocalvaria, and renal defects related to
fetal hypotension and decreased renal perfusion.
The latter may result in oligohydramnios.
［Perinatology.com/Drugs in Pregnancy and
Lactation］
中期または末期の使用は、頭蓋の形成不全や、血流悪化による腎障害を引き起こす。さらに、後者は羊水過少症をまねくかもしれない。
- ※ＡＣＥ阻害薬
- アンジオテンシン変換酵素阻害剤に係る海外の報道について：一部の海外の通信社等が、血圧降下剤であるアンジオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）の妊婦への投与に関する調査結果等について報道していますが、わが国の状況等は次のとおりですので、お知らせします。(1)わが国においては、ＡＣＥ阻害剤の妊婦又は妊娠している可能性のある婦人への投与については既に禁忌としている。なお、ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシンに公表されたバンダービルト大学の研究者の調査結果（注）について、参考情報として添付文書に記載する必要性があるか否かについては、専門家の意見を聴いて検討する予定。（注）妊娠初期にＡＣＥ阻害剤を服用した妊婦から生まれた児は、本剤を服用していない妊婦から生まれた児に比べ、奇形のリスクが高い（２．７１倍。９５パーセント信頼区間１．７２－４．２７）とするもの。(2)米国においては、ＡＣＥ阻害剤の妊婦への投与は警告として記載（禁忌とはされていない）。米国食品医薬品局（ＦＤＡ）は、バンダービルト大学の調査結果について、その再現性が確認されていないことなどから、ＡＣＥ阻害剤の添付文書の妊婦に関する項の記載の変更はせず、調査結果などについてそのホームページにおいて情報提供している。［厚労省医薬食品局
2006/06/08 http://www.mhlw.go.jp/houdou/2006/06/h0608-1.html］
- ※ＡＣＥ阻害薬
- Cooperら（2006年）はテネシー州のメディケイドのデータベースを使用し、妊娠第1三半期においてACE阻害薬またはその他の降圧薬への曝露またはいかなる降圧剤にも曝露されていない母親から1985～2000年に生まれた乳児の先天奇形の発生を解析した。
大奇形（majorcongenitalmalformation）のリスク比は、妊娠第1三半期にACE阻害薬に曝露された乳児は、降圧薬の曝露のなかった乳児と比較して2.71〔95%CI［1.72～4.27］〕で、有意なリスクの増加が示された。確認された奇形の種類は心臓中隔欠損が約半数で、残りは中枢神経系、泌尿器系、その他の器官であった。ACE阻害薬を服用していた母親は、降圧剤を使用していなかった母親に比べ平均年齢が高く、他の慢性疾患の罹患率も高かった。糖尿病に罹患していない母親の乳児に限定して観察研究が行われた。また、妊娠第1三半期以降のACE阻害薬への曝露についても研究が行われた。
ACE阻害薬はすでに胎児の腎臓が発達する時期である妊娠第2第3三半期のリスク増加に関連していることがわかっている。しかし、アンジオテンシンII受容体は胎児発達の早期段階に存在する。アンジオテンシンII受容体の広範な発現により妊娠初期にACE阻害薬への曝露は催奇性があるとするのであれば、アンジオテンシンII受容体拮抗薬もまた催奇性をもつ可能性がある。しかし、さまざまな先天奇形が起きておりそのメカニズムははっきりわかっていない。Cooper
WO, Hernandez-Diaz S, et al. N Engl J Med.
2006 June 8；354（23）：2443-51.［国立医薬品食品衛生研究所（NIHS）2006/06/29］
- ※妊娠後期におけるACE 阻害薬の胎児毒性
- ACE阻害薬への妊娠第2，第3 三半期での子宮内曝露による胎児への影響は，ACE阻害薬胎児病（ACE
inhibitor fetopathy）として知られている。主な症状は腎形成不全，羊水過少，頭蓋の形成不全，子宮内胎児発育遅延，動脈管開存症等である。［国立医薬品食品衛生研究所（NIHS）2006/06/29］
- ※プロプラノロール（インデラル）
- 妊娠中の投与により新生児の発育遅延、血糖値低下、呼吸抑制が認められたとの報告があり、また、動物実験で胎仔に対して、母体より長時間β遮断作用を示すことが報告されているので、妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、緊急やむを得ない場合以外は投与しないことが望ましい。［添付文書］
- ※Atenolol（アテノロール）
- Intrauterine growth retardation if started
in 2nd trimester.［Perinatology.com/Drugs
in Pregnancy and Lactation］
妊娠中期からの服用により、胎児の発育遅延が認められたとの報告
- ※サイアザイド、関連利尿剤およびループ利尿剤
- これらの薬は胎児で電解質障害を引き起こすかもしれない。サイアザイドおよび関連利尿剤で新生児に血小板減少症を引き起こしたという報告がある。おそらく、フロセミドやブメタニド等のようなループ利尿剤もこのようなリスクを伴う。妊娠後半においては、このタイプの製剤は十分な適応がある場合にかぎって、しかも最小有効量を投与すべきである。［妊娠中の投薬とそのリスク（オーストラリア医薬品評価委員会
Medicines in Pregnancy）］
- ※サイアザイド系（チアジド系）利尿剤
- チアジド系薬剤では新生児又は乳児に高ビリルビン血症、血小板減少症等を起こすことがある。また、利尿効果に基づく血漿量減少、血液濃縮、子宮・胎盤血流量減少があらわれることがある。［添付文書］
- ※フロセミド
- 蛋白尿のある症例では、それが１日１～３ｇ程度ではジピリダモールが用いられることがある。重症妊娠中毒症における全身性の浮腫にはフロセミドなども用いられる。［薬局
Vol.50 1999］
- ※ループ利尿薬（フロセミド）
- 妊娠中毒症の高血圧患者に、ループ利尿薬を用いてはならない／妊娠中毒症の患者血液は、濃縮傾向にあることが多く、強力な降圧利尿薬の投与は、病態をさらに増悪する。母体の血圧低下、子宮胎盤循環不全、胎児の脱水、高窒素血症、血小板減少などをまねき、胎児仮死を起こす危険性がある。［医療禁忌マニュアル］
- ※スピロノラクトン（アルダクトンA）
- この薬は男性胎児に女性化を引き起こす可能性があり、妊娠中は避けるべきである。［妊娠中の投薬とそのリスク（オーストラリア医薬品評価委員会
Medicines in Pregnancy）］
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